„Přírodní insekticid“ zabíjí pokročilé buňky rakoviny prostaty
Jedním ze znaků pokročilého karcinomu prostaty je vadný supresorový gen PTEN. Nyní, po testování sloučenin na jejich účinek na buňky postrádající PTEN, vědci zjistili, že přírodní insekticid zvaný deguelin může tyto buňky zabít narušením jejich dodávky energie.
Deguelin patří do třídy léků známých jako mitochondriální inhibitory. Léky blokují působení mitochondrií.
Mitochondrie jsou malé oddíly uvnitř buněk, které přeměňují glukózu v buňce na molekuly adenosintrifosfátu (ATP), které slouží jako jednotky energie pro zásobování různých funkcí buňky.
Vědci z Cold Spring Harbor Laboratory v New Yorku zjistili, že léčba buněk postrádajících PTEN některými typy mitochondriálních inhibitorů způsobila, že buňky využívaly glukózu ze svého prostředí k tvorbě ATP a poté ji transportovaly do svých mitochondrií, aby je uchovaly.
Je to, jako by buňky bez PTEN, vysvětluje vedoucí studie Lloyd Trotman, profesor laboratoře Cold Spring Harbor, „jsou nuceni„ konzumovat obrovské množství glukózy “, aby pomohly jejich mitochondriím přežít. Dělají to až do okamžiku, kdy jim dojde palivo a zemřou.
Vědci popisují svou práci - která zahrnovala použití modelu genetické myši s metastatickým karcinomem prostaty, který vyvinula skupina profesora Trotmana - v článku, který byl nyní publikován v časopise Zprávy buněk.
Navrhují, že jejich nálezy ukazují, že při správné dávce mohou být některé mitochondriální inhibitory, jako je deguelin - a další, které identifikovali jako rotenon - schopné zabít buňky rakoviny prostaty, aniž by poškodily zdravé buňky.
Rovněž však berou na vědomí, že načasování a podmínky musí být správné - lék by například nefungoval, pokud jsou vysoké hladiny glukózy.
"Naděje je," vysvětluje profesor Trotman, "že pečlivě načasované podávání těchto léků může generovat mnohem lepší okno selektivního zabíjení."
Rakovina prostaty a potlačující nádory
Po rakovině kůže je rakovina prostaty nejčastější rakovinou u mužů ve Spojených státech, kde v roce 2017 podle odhadů 161 360 lidí zjistilo, že tuto nemoc měli.
Ve velké většině případů je rakovina prostaty diagnostikována dříve, než se nemoc začala šířit. Zatímco je rakovina v tomto lokalizovaném stavu, je mnohem snazší ji léčit a pětiletá míra přežití se blíží 100 procentům.
Jakmile se však rakovina stane metastatickou - to znamená, že se rozšířila a vytvořila nové nádory v jiných částech těla - je mnohem těžší ji léčit.
U mužů s diagnostikovaným metastatickým nebo pokročilým karcinomem prostaty je průměrná pětiletá míra přežití 29 procent.
Ve své studijní práci autoři poznamenávají, že „charakteristickým znakem pokročilého karcinomu prostaty“ je to, že dva geny potlačující nádor - PTEN a p53 - nepracují správně, protože jsou mutovány.
Když nádorově potlačující geny fungují správně, „zpomalují dělení buněk“, opravují rozbitou DNA a spouštějí programovanou buněčnou smrt.
Chybné supresorové geny nádorů naopak tyto funkce nevykonávají a způsobují vznik vadných buněk, které mohou nekontrolovatelně růst a způsobit rakovinu.
Deguelin zastavil progresi rakoviny
Prof. Trotman a kolegové naznačují, že ze 3 milionů mužů v USA, kteří mají rakovinu prostaty, „zhruba 100 000 nese rakovinu se současnou mutací [PTEN a p53]“.
To je „přimělo“ hledat léky, které by konkrétně mohly působit proti rakovině prostaty, která nese mutovaný PTEN a p53.
Protože však „několik studií“ ukázalo, že ztráta pouze p53 nezpůsobuje rakovinu prostaty, rozhodli se zaměřit na PTEN.
Vědci zahájili studii spuštěním řady experimentů s použitím buněk s PTEN a bez PTEN.
Zjistili, že deguelin má schopnost zabíjet oba typy buněk, ale dávka potřebná k zabíjení buněk pomocí PTEN (model normálních buněk) byla 500krát vyšší než dávka potřebná k zabíjení buněk bez PTEN (model rakovinných buněk).
Zjistili také, že lék měl mnohem silnější účinek na buňky bez PTEN, protože jejich mitochondrie konzumovaly ATP „místo toho, aby ji produkovaly“.
"To je pravý opak," říká profesor Trotman, "toho, co mají mitochondrie dělat." Mitochondrie mají generovat ATP pro zbytek buňky. “
Nakonec, když poté testovali deguelin na svém myším modelu „smrtelného“ metastatického karcinomu prostaty, vědci zjistili, že zastavil progresi rakoviny.
Droga vyžaduje nízkou hladinu glukózy
Vědci naznačují, že „zranitelnost“, kterou zjistili jejich nálezy v buňkách s nedostatkem PTEN, může připravit půdu pro „vysoce selektivní cílení na nevyléčitelnou“ rakovinu prostaty pomocí mitochondriálních inhibitorů.
Metformin, široce předepisovaný lék na cukrovku, je také mitochondriálním inhibitorem a je již testován v klinických studiích jako protinádorová léčba.
Autoři poznamenávají, že v případě rakoviny prostaty se zdá, že léčba metforminem snižuje úmrtnost na nemoci, ale ne výskyt.
„To naznačuje,“ dodávají, „že metformin může přednostně cílit na agresivní [rakovinu prostaty],“ a v současné době existují pokusy, jak to zjistit. Navrhují, aby jejich nová zjištění „přispěla k tomuto úsilí“.
Poznamenávají však, že jejich studie také naznačuje, že jednou z podmínek nutných k tomu, aby mitochondriální inhibitory měli „maximální selektivní zabíjení“, je „vyčerpání zásob glukózy v nádorových buňkách“.
To by naznačovalo potřebu scénáře léčby, který je opačný ke scénáři diabetu, kdy se metformin užívá těsně po jídle, když jsou vysoké hladiny glukózy v krvi.
Autoři uzavírají:
"Naše výsledky místo toho naznačují, že větší selektivity lze dosáhnout, pokud jsou léky podávány, když jsou hladiny glukózy v krvi nízké."
