Strategie přežití rakovinných buněk byla poražena novým přístupem
Některé druhy rakoviny bojují proti pravidelné léčbě, jako je chemoterapie nebo radioterapie, kvůli různým „strategiím“ přežití. Ale manipulací s buněčnými procesy vědci nyní našli způsob, jak obejít jeden z mechanismů sebezáchovy pro rakovinu.
Autofagie - výraz, který v řečtině znamená „pohltení sebe sama“ - je obvykle způsob, jakým buňky zůstávají řádné a funkční.
Důvodem je skutečnost, že když se spustí autofagie, buňky rozloží prvky, které již nejsou užitečné, a „recyklují“ materiál k opětovnému použití.
Ukázalo se, že tento proces má komplexní důsledky pro rakovinné buňky; Někdy je pomáhá zničit, ale jindy jim pomáhá prospívat.
Jedním ze způsobů, jak rakovinné buňky používají autofagii „ve svém vlastním zájmu“, je vyhnout se apoptóze nebo buněčné smrti.
Apoptóza i autofagie se spoléhají na podobné mechanismy rozpadu buněčného materiálu, který již není užitečný. Ale zatímco apoptóza tuto demontáž bere celou cestu a nakonec způsobí smrt buňky, v autofagii se smrt odloží recyklací části buněčného materiálu.
V mnoha případech vědci zjistili, že chemoterapie a radioterapie mohou zvýšit přítomnost autofagie v rakovinných buňkách, což jim ve skutečnosti umožňuje vstoupit do „hiatus“ režimu, který jim pomáhá vyhnout se buněčné smrti a obnovit jejich činnost později.
Zatímco vědci zkoumali význam inhibitorů autofagie při podpoře apoptózy, základní mechanismy, které umožňují, aby při inhibici tohoto procesu recyklace došlo k buněčné smrti, zůstaly nejasné.
Nyní vědci z Cancer Center na University of Colorado v Auroře začali odhalovat některé z těchto mechanismů, což jim také umožnilo vyvinout novou strategii, jak obejít autofagii nádorových buněk a efektivněji spustit jejich smrt.
Výsledky studie, kterou vedl Andrew Thorburn, byly nyní publikovány v časopise Vývojová buňka.
Autofagie jako „pozastavená animace“
V nové studii vědci vysvětlují, že dosud tajemným spojením mezi autofagií a apoptózou je transkripční faktor FOXO3a, což je protein, který s sebou nese „pokyny“, co by se mělo odehrávat na buněčné úrovni.
„Problém,“ říká Thorburn, „je tento: mnoho protinádorových léčení tlačí rakovinné buňky na pokraj smrti. Ale buňky používají autofagii k přechodu do jakési pozastavené animace, pozastavují se, ale neumírají. “
"Nechceme, aby se rakovinné buňky zastavily; chceme, aby zemřeli. Ukazujeme, že FOXO3a může být rozdíl mezi těmito dvěma výsledky. “
Andrew Thorburn
Ukazuje se, že FOXO3a hraje klíčovou roli v buněčné homeostáze související s autofagií - to znamená, že pomáhá regulovat tento proces. Je zajímavé, že autofagie také pomáhá regulovat hladiny tohoto transkripčního faktoru.
Jinými slovy, když je zvýšena přítomnost autofagie, hladiny FOXO3a klesají, a když je autofagie downregulována, produkuje se více FOXO3a, což podporuje proces buněčné recyklace. To znamená, že autofagie zůstává na konstantní úrovni, někdy i přes působení chemoterapeutických léků.
Předchozí výzkum prováděný v Thorburnově laboratoři ukázal, že další protein - známý jako PUMA - je klíčem k „vyprávění“ buněk o tom, kdy se mají zničit. Nyní Thorburn a tým také zjistili, že FOXO3a může zvýšit expresi genu, který řídí produkci PUMA.
Dlouhý příběh, když je inhibována autofagie, produkuje se více FOXO3a, a když k tomu dojde, zvýšené hladiny FOXO3a pomáhají opět zvýšit přítomnost autofagie v rakovinných buňkách. Transkripční faktor však současně zvyšuje přítomnost PUMA, který řídí buněčnou smrt.
Mechanismus navrhuje kombinovanou terapii
V návaznosti na tyto objevy se vědci zajímali o to, zda by mohli použít tyto mechanismy k tomu, aby rakovinové buňky byly zranitelnější vůči apoptóze. Jejich strategie zahrnovala užívání inhibitorů autofagie spolu s lékem potlačujícím nádory zvaným Nutlin.
I když je známo, že droga zpomaluje růst rakovinných buněk, nebyla spojena se spouštěním buněčné smrti. Vědci se tedy chtěli dozvědět, zda by spárováním s inhibitory autofagie mohla být apoptóza vyvolána efektivněji.
Důvodem, proč se Thorburn a kolegové rozhodli otestovat obě terapie ve shodě, je to, že je známo, že jak inhibice autofagie, tak Nutlin zvyšují produkci PUMA, ačkoli to dělají prostřednictvím nezávislých kanálů: FOXO3a a transkripčního faktoru známého jako p53.
„To, co jsme chtěli vidět,“ říká první autor Brent Fitzwalter, „je, zda by tyto dvě věci dohromady - Nutlin spolu s inhibicí autofagie - zvýšily PUMA za bod inhibice růstu a do skutečné buněčné smrti.“
Po analýze řady testů prováděných na buněčných kulturách a myších modelech rakovinových nádorů byli vědci potěšeni, že tato strategie funguje tak, jak doufali.
"[Výsledkem] bylo to, že jsme změnili lék, který by mohl zpomalit růst nádorů, ale nemohl zabít rakovinné buňky na ten, který nyní buňky zabíjí."
Andrew Thorburn
Tato zjištění, dodají vědci, by mohla poskytnout základ pro budoucí klinické studie, které uvedou tuto kombinovanou léčbu k potvrzení jejího účinku.
