AKUTNí MYELOIDNí LEUKéMIE: NOVá LéČBA PŘEKONáVá CHEMOREZISTENCI

Vědci odhalili nový způsob, jak překonat chemoterapeutickou rezistenci u akutní myeloidní leukémie. Pokud se průlom v laboratoři přenese na kliniku, mohlo by to výrazně zlepšit vyhlídky na přežití u lidí se vzácnou rakovinou krve.

Takový průlom by mohl znamenat větší šanci na přežití pro lidi s AML.

Vyšetřovatelé z nemocnice v Ottawě a univerzity v Ottawě, oba v Kanadě, zjistili, že nedostatek proteinu zvaného MTF2 pomáhá měnit genovou expresi v buňkách akutní myeloidní leukémie (AML) takovým způsobem, že se u nich vyvine rezistence na chemoterapii.

Vědci zjistili, že MTL2-deficientní AML buňky nadměrně exprimují gen podporující rakovinu MDM2. Blokuje tumor-supresorový protein p53 a narušuje proces buněčného cyklu, který vede k buněčné smrti, když chemoterapie poškodí buňky.

Poté testovali účinek blokování MDM2 v myším modelu chemorezistentní AML. Všechny myši, které dostaly léčbu spolu s chemoterapií, přežily a vykazovaly „úplnou remisi“, zatímco ty, které dostaly pouze chemoterapii, zemřely.

Zpráva o studii - spolu s podrobným popisem použitých mechanismů genové exprese - je nyní uvedena v časopise Objev rakoviny.

Spoluautor studie William Stanford, který je profesorem na univerzitě v Ottawě a také pracuje jako vedoucí vědecký pracovník v nemocnici v Ottawě, říká, že tým byl výsledky „odfouknut“.

"Pokud se tato zjištění," pokračuje, "drží v klinických studiích, mohli bychom mít novou léčbu pro lidi, kteří by dnes téměř jistě zemřeli na svou nemoc."

AML a chemorezistence

AML je rakovina krve, která začíná v kostní dřeni, což je místo, kde tělo vytváří nové krvinky. Rakovina se brzy rozšíří do krevního řečiště. V některých případech se může rozšířit i do dalších částí těla, jako jsou játra, slezina, lymfatický systém, varlata, mozek a mícha.

Ačkoli je AML vzácná, je nejčastější rakovinou krve u dospělých. Obvykle udeří po 45 letech, ale může postihnout i mladší lidi, včetně dětí. Průměrné riziko rozvoje AML během jednoho života v USA je asi 0,5 procenta.

Podle American Cancer Society (ACS) bude v USA v roce 2018 přibližně 19 520 nových případů AML a přibližně 10 670 úmrtí na tuto chorobu.

Překonání rezistence na chemoterapii je hlavní výzvou při léčbě AML. Většina lidí, kteří na tuto nemoc zemřou, podlehne kvůli chemorezistenci. Přibližně jedna třetina lidí vůbec nereaguje, zatímco 40–50 procent může reagovat nejprve, ale pak se jejich rakovina vrátí.

V předchozí práci profesor Stanford a jeho tým zjistili, že MTF2 je důležitý pro výrobu krve. Zahájili toto nové vyšetřování, aby prozkoumali roli proteinu v rakovině.

MTF2 pomáhá blokovat gen podporující rakovinu

Pomocí vzorků odebraných od lidí s AML tým zjistil, že šance na přežití 5 let po zahájení chemoterapie byla třikrát vyšší u těch, kteří měli ve svých buňkách AML „normální aktivitu MTF2“, ve srovnání s těmi s nízkou aktivitou.

Zpočátku uvažovali o použití MTF2 jako biomarkeru pro identifikaci, kteří lidé s AML by mohli mít z experimentální léčby největší užitek.

"Ale pak," vysvětluje profesor Stanford, "jsme si začali myslet, že pokud dokážeme pochopit, co dělá MTF2, možná bychom mohli tyto informace použít k vývoji nové léčby."

Poté se ponořili hlouběji do aktivit MTF2 a zjistili, že protein změnil genovou expresi tím, že umožnil umístění chemických značek poblíž genu podporujícího rakovinu MDM2. Značky snižují expresi genu.

Když tým vystavil buňky AML s normální aktivitou MTF2 chemoterapii, narazil na normální osud poškozených buněk: typ programované buněčné smrti nazývaný apoptóza. Důvodem bylo, že přítomnost MTF2 umožnila chemickou značku, která inhibuje MDM2.

Buňky AML s nízkou aktivitou MTF2 však neměly možnost umisťovat tagy poblíž MDM2 a snížit jeho výraz. Proto nevstoupili na cestu buněčné smrti a pokračovali v životě a dělení, i když je tým vystavil vysokému množství chemoterapie.

MDM2 blokátory s chemoterapií

Vědci poté testovali léky, které blokují MDM2 na myších modelech AML. Navrhli modely pomocí chemorezistentních AML buněk od lidí.

Všechny myši, které dostaly oba MDM2 blokátory a chemoterapie přežily čtyřměsíční studii, zatímco ti, kteří dostávali pouze chemoterapii, zemřeli.

Spoluautorka studie Dr. Caryn Y. Ito, vedoucí vyšetřovatelky v nemocnici v Ottawě, říká, že jsou velmi povzbuzeni preklinickými údaji ze studie na zvířatech.

Je před námi ještě spousta práce, například najít správné léky pro zkoušku a vyvinout test pro identifikaci pacientů, u nichž je pravděpodobné, že budou reagovat na experimentální léčbu.