Vědci možná našli „nejlepší čas“ na podávání chemoterapie

Nejlepší čas dne pro podávání chemoterapie cisplatiny lidem s rakovinou může být, když je jejich zdravá tkáň zaneprázdněna opravou poškozené DNA, podle nového výzkumu biologických hodin a opravy DNA.

Podávání cisplatiny pacientům s rakovinou v určitou denní dobu může snížit vedlejší účinky.

Studie, nyní publikovaná v PNAS, je první, kdo mapuje opravu DNA v celém genomu savce během 24 hodin po léčbě cisplatinou.

Vědci, kteří za studií stojí, mapovali opravu DNA v genomu myší a identifikovali specifické geny a časování.

„Zjistili jsme,“ vysvětluje vedoucí studie Aziz Sancar, profesor biochemie a biofyziky na University of North Carolina v Chapel Hill, „že existuje téměř 2 000 genů, jejichž různé části jsou opravovány v různých časech dne, v závislosti na genu. “

U myši se zdá, že nejrušnější čas na opravu DNA ve zdravé tkáni je před úsvitem a před soumrakem.

Oprava DNA a biologické hodiny

Profesor Sancar - který v roce 2015 získal Nobelovu cenu za chemii za práci na „mechanistických studiích opravy DNA“ - si myslí, že můžeme zlepšit léčbu rakoviny tím, že lépe porozumíme tomu, jak opravy DNA a biologické hodiny spolupracují „v celém genomu a v různých orgány."

Všechny organismy mají biologické hodiny ve formě specifických proteinů uvnitř každé buňky téměř každého orgánu a tkáně.

Geny, které kódují a kontrolují proteiny biologických hodin, jsou podobné u široké škály druhů - od hub přes ovocné mušky a myši až po člověka.

Regulují všechny biologické procesy, které sledují zhruba 24hodinový denní režim nebo cirkadiánní rytmus, a jsou zásadní pro zdravé fungování orgánů a tkání.

V současné době však víme jen málo o souhře mezi biologickými hodinovými geny a dalšími molekulárními procesy, jako je oprava DNA, která probíhá v těle po celou dobu, protože se brání proti poškození DNA - jako je to způsobené ultrafialovým zářením .

Cisplatina a chronoterapie

Cisplatina je chemoterapeutický lék široce používaný při léčbě mnoha druhů rakoviny, včetně rakoviny vaječníků, rakoviny plic, rakoviny močového měchýře, rakoviny varlat a rakoviny hlavy a krku. Zabíjí rakovinné buňky poškozením DNA, narušením opravy DNA a tím, že buňky spáchají sebevraždu.

Užitečnost této drogy je bohužel omezena závažnými vedlejšími účinky - zejména je toxická pro játra, ledviny, mozek a zbytek nervového systému.

Vědci se snaží najít způsoby, jak snížit vedlejší účinky léčby cisplatinou. Relativně novou oblastí, která sleduje tento cíl, je chronoterapie, přístup, při kterém se léky podávají najednou tak, aby vyhovovaly biologickým hodinám.

Studie naznačují, že chronoterapie může být účinná mimo jiné při léčbě stavů, jako je epilepsie, pálení žáhy a astma.

Chronoterapie protinádorových léků byla předmětem několika studií již. Usilovali o stanovení nejlepší denní doby, kdy má lék maximální protirakovinné účinky a minimální vedlejší účinky.

Dosud byly výsledky těchto studií „chronochemoterapie“ zklamáním. Profesor Sancar se však domnívá, že chyba by mohla spočívat ve skutečnosti, že tyto studie zaujaly „empirický“ přístup, kdy lékaři podávali léky v různých denních dobách a poté zaznamenali, které přinesly nejlepší výsledky.

Přístup, který bere v úvahu načasování opravy DNA - klíčový biologický proces v rakovině a normálních buňkách - může mít větší úspěch. To je úhel, který se prof. Sancar a kolegové rozhodli prozkoumat.

Oprava genomu vedená dvěma biologickými hodinami

Ve své nové studii zjistili, že „oprava genomu je řízena dvěma cirkadiánními programy“. Jeden program se týká transkripce genů a druhý nikoli.

Transkripce je mechanismus, jehož prostřednictvím je kód uchovávaný v genomu dodáván do buňky transkripcí z dvojité šroubovice DNA do jednoho řetězce RNA. Tento kód obsahuje pokyny pro výrobu proteinu nebo pro regulaci buněčného procesu.

Vědci zjistili, že oprava DNA transkribovaných částí genů byla nejaktivnější těsně před úsvitem nebo těsně před soumrakem, zatímco oprava DNA nepřepisovaných částí byla obvykle nejaktivnější těsně před soumrakem.

Profesor Sancar říká, že se musí ještě hodně naučit o tom, jak biologické hodiny interagují se „základními mechanismy opravy DNA“.

On a jeho tým se však domnívají, že více informací o této interakci by mohlo být důležité pro zpomalení rakoviny optimalizací chemoterapie a snížením jejích vedlejších účinků.

"Naše práce naznačuje, že by mohlo být nejlepší podávat cisplatinu pacientům, když je jejich oprava normální buněčné DNA za zenitem."

Prof. Aziz Sancar